La signalisation MAVS est nécessaire pour prévenir l’infection cardiaque persistante à chikungunya et l’inflammation chronique des tissus vasculaires

Nov 17, 2023

Nature Communications volume 14, Numéro d'article : 4668 (2023) Citer cet article

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L'infection par le virus Chikungunya (CHIKV) a été associée à des manifestations cardiaques graves, mais la manière dont l'infection par le CHIKV conduit à une maladie cardiaque reste inconnue. Ici, nous avons exploité à la fois des modèles murins et des cellules cardiaques primaires humaines pour définir les mécanismes de l’infection cardiaque par le CHIKV. En utilisant un modèle murin immunocompétent d’infection par le CHIKV ainsi que des cellules cardiaques primaires humaines, nous démontrons que le CHIKV infecte et se réplique activement dans les fibroblastes cardiaques. Chez les souris immunocompétentes, le CHIKV est éliminé du tissu cardiaque sans dommage significatif grâce à l'induction d'une réponse locale à l'interféron de type I provenant de cellules cardiaques infectées et non infectées. En utilisant des souris déficientes en composants majeurs de signalisation de l’immunité innée, nous avons constaté que la signalisation via la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS) est nécessaire à l’élimination du virus par le cœur. En l’absence de signalisation MAVS, une infection persistante entraîne une myocardite focale et une vascularite des gros vaisseaux attachés à la base du cœur. Une vascularite des gros vaisseaux a été observée jusqu'à 60 jours après l'infection, ce qui suggère que le CHIKV peut entraîner une inflammation vasculaire et des complications cardiovasculaires potentielles à long terme. Cette étude fournit un modèle d'infection cardiaque par le CHIKV et un aperçu mécaniste des maladies cardiaques induites par le CHIKV, soulignant l'importance de surveiller la fonction cardiaque chez les patients atteints d'infections par le CHIKV.

Les virus transmis par les arthropodes (arbovirus) tels que le virus Zika, le virus de la dengue et le virus du chikungunya (CHIKV) sont associés au développement de cardiomyopathies chez les patients1,2,3,4,5,6. Des manifestations cardiaques associées au CHIKV ont été signalées dans plus de 15 pays à travers le monde5,7. Les complications cardiaques surviennent au cours de la première semaine suivant l'apparition des symptômes5 et comprennent des symptômes allant des arythmies, de la fibrillation auriculaire, des échocardiogrammes et électrocardiogrammes anormaux8, à la réduction de la fraction d'éjection6, à la myocardite8,9,10, à l'insuffisance cardiaque et au décès9,11,12,13. . Les autopsies des individus ayant succombé à l'infection par le CHIKV révèlent la présence de l'antigène du CHIKV dans le tissu cardiaque12,14 et une infiltration de cellules immunitaires indiquant une myocardite virale, ainsi que des signes d'œdème cardiaque, d'endocardite, de nécrose et de congestion cardiaque9. En effet, plus de 20 % des cas de mortalité liés au CHIKV ont été associés à des complications cardiaques9,12,15. Bien que la plupart des complications cardiaques aient été observées chez les personnes âgées et les individus présentant des comorbidités11,16, des manifestations cardiaques associées aux infections à CHIKV ont été rapportées chez des individus jeunes, y compris des enfants et des nourrissons sans comorbidités connues6,8,9.

Alors que des études antérieures ont signalé un lien entre le CHIKV et l'infection du tissu cardiaque dans des modèles animaux17,18,19,20,21, plusieurs questions restent sans réponse : (i) le tissu cardiaque est-il une cible directe de l'infection par le CHIKV et un site de réplication active dans les cellules immunocompétentes ? hôtes ?; (ii) quels sont les mécanismes d’interaction CHIKV-tissu cardiaque ? (iii) comment le cœur réagit-il à l'infection par le CHIKV ? ; et (iv) comment l'infection par le CHIKV entraîne-t-elle une maladie cardiaque ?

Ici, en utilisant un modèle murin immunocompétent d’infection par le CHIKV ainsi que des cellules cardiaques primaires humaines, nous démontrons que le CHIKV infecte directement et se réplique activement dans le tissu cardiaque, les fibroblastes cardiaques étant la principale cible cellulaire de l’infection par le CHIKV. Nous montrons que le CHIKV infecte le myocarde, les valvules, l'oreillette et les vaisseaux, et que l'ARN viral persiste plus longtemps dans les tissus contenant l'oreillette et les vaisseaux que dans le myocarde. Nous montrons que l'infection cardiaque par CHIKV disparaît rapidement sans signes d'inflammation tissulaire ni de lésion du tissu cardiaque chez des souris immunocompétentes coïncidant avec une réponse locale à l'interféron de type I (IFN-I). En effet, l’infection du tissu cardiaque induit une réponse locale à l’IFN-I dans les cellules cardiaques infectées et non infectées, et la perte de signalisation par l’IFN-I entraîne une augmentation des particules infectieuses du CHIKV, une propagation du virus et une apoptose dans le tissu cardiaque. Nous démontrons que la réponse à l'IFN-I est essentielle pour contrôler l'infection par le CHIKV dans les fibroblastes cardiaques primaires humains. En outre, nous avons constaté que la signalisation via la protéine de signalisation antivirale mitochondriale (MAVS), une plaque tournante centrale pour la transduction du signal initiée par les récepteurs de reconnaissance de formes cytosoliques (PRR) RIG-I ou MDA5, est nécessaire pour une clairance efficace du CHIKV, les particules virales étant détecté jusqu'à 10 jours après l'infection (dpi) chez les souris Mavs−/−. Il est important de noter que nous avons constaté que la persistance de l'infection par le CHIKV dans le tissu cardiaque des souris Mavs−/− entraîne des lésions du tissu cardiaque caractérisées par des infiltrats de CD3+ et CD11b+ dans le myocarde et l'oreillette ainsi que dans les gros vaisseaux attachés à la base du cœur. comme l'aorte (Ao) et l'artère pulmonaire (PA). Il est intéressant de noter qu’une myocardite virale a été détectée à 10 et 15 dpi, tandis qu’une vascularite des gros vaisseaux impliquant l’Ao et l’AP a persisté jusqu’à 60 dpi, ce qui suggère que l’infection du tissu cardiaque par le CHIKV peut entraîner une inflammation vasculaire et des complications cardiovasculaires potentielles à long terme.